Strutturalmente era molto diverso da come appare oggi, il cambiamento è avvenuto nel X secolo, quando trasformato in castello divenne proprietà del Vaticano che costruì un sottopassaggio per legarlo alle mure vaticane. L'edificio fu utilizzato nel tempo sia come fortezza che come prigione. Il sottopassaggio è un lungo corridoio fortificato che permette il passaggio dei pontefici dai Palazzi Vaticani al castello.
Inizialmente non si chiamava neanche Castel Sant’Angelo, il nome risale al XII secolo e trae origine da una antica leggenda.
Si racconta che la peste a Roma nel 590 terminò grazie all'apparizione di un angelo che si posò, con la spada sguainata sopra il mausoleo e che poi la ripose nel fodero a simbolo della grazia concessa.
Per ricordare l’evento fu cambiato il nome del monumento e posto sulla sommità la statua dell'angelo.