Costruito dall'imperatore Adriano come suo mausoleo, venne iniziato nel 123 d. C. ed accolse le spoglie dei membri della dinastia imperiale fino a Caracalla. L'opera originale era molto diversa da quella che oggi si può vedere, la trasformazione in castello avvenne intorno al X secolo, nel 1277 divenne proprietà del Vaticano, che lo unì attraverso il noto passetto alle mura vaticane.
Il passetto è un lungo corridoio fortificato che consentiva il passaggio dei pontefici dai Palazzi Vaticani al castello. L'edificio fu nel tempo utilizzato, sia come fortezza, che come prigione e luogo di torture.
Il nome Castel Sant'Angelo è da farsi risalire al XII secolo e trae origine da una antica leggenda che narra la storia della peste a Roma nel 590, secondo la storia la peste terminò grazie all'apparizione di un angelo che si posò sopra il mausoleo e fece il gesto di riporre la spada nel fodero a simbolo della grazia concessa.
Per ricordare tale evento non solo fu cambiato il nome del monumento, ma fu posta sulla sommità la statua in onore dell'angelo.